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GSH响应型超支化聚酰胺—胺用于药物/基因共递送

作者2019-04-17 10:38未知
谷胱甘肽(GSH)高表达是肿瘤组织细胞区别于正常组织细胞的重要特征之一。近年来,针对这一特性而设计开发的肿瘤疗法逐渐引发人们的关注。GSH响应型聚合物是指在GSH存在的还原环境下可以迅速响应并降解的一类聚合物,结构中包含有大量双硫键的超支化聚酰胺—胺(HPAA)即是该类聚合物中十分重要的一种。其具有良好的生物相容性、易于功能化、水溶性好等诸多优点,因而在生物医学领域得到广泛研究。一方面,HPAA的超支化结构、大量可修饰功能化的氨基、丰富的表面电荷为其共价连接抗癌药物及共递送基因提供了绝佳的条件,且其可以在GSH高表达的肿瘤细胞内迅速降解从而实现高效的药物和基因释放,因此可作为一种共递送载体用于药物和基因的共负载和释放;另一方面,其在降解过程中会大量消耗肿瘤细胞内过表达的GSH,从而影响GSH作为重要组分参与介导的肿瘤多药耐药进程,因此可以作为潜在的抗癌药物单独使用,并对已有耐药性的肿瘤细胞产生强有力的杀伤效果。基于此,本文针对肿瘤细胞内GSH高表达的特点,以HPAA为主体,构建了具有GSH响应性能的新型药物/基因共递送载体,同时探索了HPAA作为抗癌药物的潜在应用和作用机理。具体的研究内容主要分为以下两个方面:1、具有自增敏作用的GSH响应型超支化聚酰胺—胺前药用于基因共递送的研究聚合物前药因载药量大、有效避免药物泄漏等优点而在药物载体领域备受青睐,但是其疗效往往不及原药。为解决这一问题,基因疗法和增敏疗法常作为辅导师段与其联合以提升疗效。实现化药治疗、基因治疗、增敏治疗三种疗法的联合无疑将会是极大提高治疗效果的有力手段。然而将三者高效简便的联合仍是当前癌症治疗亟待解决的问题。本课题通过迈克尔加成反应制备了一种GSH响应型可降解阳离子超支化聚合物聚酰胺—胺(HPAA),并通过共价连接和静电吸附作用分别实现抗癌药物氨甲喋呤(MTX)和功能质粒(MMP-9 shRNA)的负载。通过核磁氢谱、紫外分光光度计表征其化学结构和接药/释药情况。通过凝胶渗透色谱、纳米激光粒度仪表征其氧化还原响应性能。通过凝胶电泳、透射电镜、激光共聚焦显微镜评价其基因负载和释放情况。通过体外转染评价所负载基因在肿瘤细胞内的转染情况。通过体外细胞毒性实验、细胞周期实验、胞内GSH浓度测试实验观察其自增敏化疗效果。同时通过细胞划痕实验、transwell实验、蛋白免疫印迹实验评价其所负载基因抑制肿瘤细胞迁移效果。并通过体外凋亡实验和体内抗肿瘤实验分别评价其在体外和体内的联合抑制肿瘤疗效。实验结果显示,其可以高效地负载药物和基因,且可以在还原环境下迅速响应并降解。其可以大幅度降低肿瘤细胞内GSH浓度,并因此提高肿瘤细胞对药物的敏感性,从而增强疗效。同时,体内外实验均证实,其可以有效地对肿瘤进行抑制且具有良好的生物相容性。以上结果表明,HPAA-MTX作为一种具备自增敏作用的优良载体,在药物和基因共递送抗肿瘤方面具有极大潜能。2、GSH响应型超支化聚酰胺—胺用于逆转肿瘤多药耐药性的研究肿瘤的多药耐药性无疑是当前临床癌症治疗所面临的重大困境之一。研究表明,在诱导肿瘤细胞产生多药耐药性的众多原因当中,胞内过表达的GSH是关键因素之一。近来,作为常用的药物/基因递送载体,一些聚合物本身所固有的药理活性也逐渐被发现和研究,其因而被考虑作为药物直接用于抗肿瘤治疗。基于此,我们在上一部分工作的基础上,将结构中包含有丰富双硫键,可大量消耗GSH的聚合物HPAA用于已经产生耐药性的肿瘤细胞的抑制效果的研究,并初步探索其作用机制。实验结果表明,该聚合物对细胞的抑制作用具有选择性,其可以显著抑制耐药型肿瘤细胞的活性,而在同等浓度下对正常组织细胞基本无影响,因此可以成功地逆转肿瘤多药耐药性且不会带来副作用。同时,对细胞内GSH浓度的测试显示,耐药型肿瘤细胞内的GSH水平显著高于敏感型肿瘤细胞和正常组织细胞,且在经HPAA处理后有较大幅度的降低。进一步的细胞内活性氧(ROS)浓度测试则表明,在经过HPAA处理后,胞内ROS浓度同GSH一样明显降低,细胞内的动态生理平衡被打破,从而导致细胞受损并死亡。这一研究进一步拓展了人工合成聚合物在生物医学领域的应用范围,并为解决肿瘤耐药这一临床难题提供了崭新思路。

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